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干货丨免疫检查点大组团,谁能 “C 位出道”?

发布日期:2020-09-23浏览量:1080次

干货丨免疫检查点大组团,谁能 “C 位出道”?



前有人气 PD-1 ,后有“新人” TIGIT,如果免疫检查点“成团”,谁能 C 位出道呢?作为“追星”一族,小编时刻留意着科研圈动态,近年来,免疫检查点在癌症研究领域有很高的话题度,快跟上,小编带您“八卦”一下~



在过去的 20 年中,已发现多种细胞外“检查点分子” (免疫检查点),它们不仅调节 T 细胞对机体自身蛋白的反应,也在慢性感染和肿瘤中起作用。实际上,免疫检查点通过组成 T 细胞抑制和刺激途径来维持自身耐受和增强免疫反应。那么免疫检查点是如何通过 T 细胞抑制和刺激途径来调节免疫反应的呢?那就不得不提 T 细胞激活机制了。


图 1. 常见的免疫检查点刺激途径和抑制途[3]


免疫检查点在机体内起着复杂的制衡作用,它们组成了维持自身耐受和协助免疫反应的抑制和刺激途径,刺激途径可促进 T 细胞的激活,以及效应、记忆和调节性 T 细胞反应。抑制途径则抑制 T 细胞激活,并具有调节炎症、耐受性和体内平衡多种作用。


传统 T 细胞的活化取决于两种信号,信号一抗原特异性信号和信号二抗原非特异性信号。

图 2. 已知检查点分子信号通路[9]


信号一 是源自肿瘤细胞或肿瘤浸润性抗原呈递细胞 (APCs) 表面的 pMHC (主要组织相容性复合物) 呈递的肽抗原与 T 细胞受体 (TCR) 之间的相互作用。随后将细胞外结合事件转化为高度协调的细胞内信号级联反应。具体来说,pMHC 与 TCR 结合后,通过 Lck 诱导 CD3ζ  (一种 TCR 亚基) 的 ITAM 磷酸化,然后触发包括 ZAP70 活化和接头蛋白 (LAT) 的磷酸化信号转导事件,最终激活 ERK、JNK 等途径,并涉及到多个细胞过程,例如增殖、分化、运动、应激反应、细胞凋亡和存活。但 T 细胞还需要共刺激信号才能摆脱这种 T 细胞的无能状态 (Anergy)。

信号二 抗原非特异性信号有两种形式,一种是共刺激信号,另一种是共抑制信号。这两种信号途径都是由免疫检查点组成,也就是接下来要提到的 T 细胞表面的共刺激或共抑制受体。首先以典型的 T 细胞表面的共刺激性受体 CD28 为例,讲一下共刺激信号,CD28 与APC 表面配体 CD80 (B7-1)/CD86 (B7-2)  结合后,激活共刺激下游通路如 PI3K/AKT。此时在信号一和共刺激信号二作用下,T 细胞彻底被激活。

但机体会阻止 T 细胞持续活化。这时候共抑制信号就出场了,当 T 细胞激活后,T 细胞就会开始表达共抑制信号阻止 T 细胞的持续活化,如 CTLA-4 和 PD-1。另外,在在癌症和慢性病毒感染中,由于 T 细胞受到持续的抗原刺激,也会导致 T 细胞表达抑制性受体。同样,接下来以 CTLA-4 和 PD-1 为例讲一下 T 细胞共抑制性受体的作用机制。


CTLA-4 和 CD28 一样,也可以结合 CD80 或 CD86,不过它的亲和力更高。CTLA-4 与 CD80 或 CD86 的结合后抑制共刺激信号,阻止持续的 T 细胞活化,切断 TCR 和 CD28 下游信号通路。但 PD1 与 CTLA-4 的机制不同。


PD1 与配体 PD-L1 结合会直接抑制 TCR 受体信号。具体来说,PD1 在 PD-L1 结合后,PD-1 细胞质尾部的两个酪氨酸残基也被磷酸化,SHP-2 (或 SHP-1) 被募集到 PD-1 的 ITSM (基于免疫受体酪氨酸的开关基序) 处,导致 TCR 和 CD28 近端信号分子 (如 ZAP70、PKCθ) 去磷酸化,最终抑制 TCR 信号以及共刺激下游信号传导,如 PI3K/Akt 和 Ras/MAPK/ERK 通路,导致糖酵解和氨基酸代谢的下调以及促进脂肪酸氧化。


图 3. PD-1 主要信号通路[7]

 

在癌症中,癌细胞通过不同的机制来逃避免疫监视,包括激活抑制抗肿瘤免疫反应的免疫检查点途径。例如,PD-L1 经常在肿瘤或肿瘤微环境中表达,以 PD-1/PD-L1 为靶标的抑制剂能使肿瘤部位的 T 细胞恢复活力。

在过去十几年中,基于 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 开发的抑制剂已经在癌症治疗中取得巨大成功,如 PD-1 抑制剂 Nivolumab (纳武利尤单抗/纳武单抗)、Pembrolizumab (帕博利珠单抗) 和 CTLA-4 抑制剂 Ipilimumab (伊匹单抗)。因此,靶向免疫检查点可以说是免疫肿瘤学领域的革命性里程碑。


CTLA-4 和 PD-1/PD-L 是目前研究最广泛的抑制性检查点途径,通过阻断免疫检查点来治疗恶性肿瘤的研究已经扩展到 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 之外,如 LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA、B7/H3 等抑制性检查点和 OX40、ICOS、GITR、4-1BB、CD40 等刺激性检查点的靶向药物正处于研发阶段。

图 4. 基于免疫检查点的联合治疗[9]
 
大量证据表明,在一些肿瘤和慢性感染中,多个免疫检查点分子在 T 细胞上共表达 (如 PD-1 常与其他免疫检查点分子的共表达)。因此,除了靶向单个的免疫检查点外,基于免疫检查点的组合治疗也显示出优越的抗肿瘤活性。例如,分子靶向疗法和靶向免疫检查点的组合治疗,在结直肠癌中 MEK 抑制剂  (如 Cobimetinib) 与 PD-L1 抑制剂联合治疗,在非小细胞癌中进行 KRAS 抑制剂 (如 AMG 510) 与 PD-1/L1 抑制剂联合治疗等。即使免疫检查点治疗显示出有效的抗肿瘤活性,但一些通过免疫检查点治疗介导的不良事件也不容忽视。

总之,随着新的免疫抑制剂,新的免疫检查点以及合理的联合策略的发现,免疫疗法将会带来更快、更好的癌症治疗效果。

小 M 的思考 
尽管存在着争议,免疫检查点在抗肿瘤方向仍有着不可忽视的地位,并且被寄予厚望。其实,无论是免疫检查点疗法还是其他治疗技术的发现和发展,都代表着一种希望,相信随着科学不断的发展,终有一天,我们的研究人员能够攻克肿瘤这道难题。


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